大家好！我是“雪山之王”******

　　最近

　　一只半岁的雪豹被放归时却赖着不走

　　可爱举动打动了不少网友

　　今天就让我们一起来认识

　　可盐可甜的“大猫猫”——雪豹

　　1

　　我从哪里来？

　　图源：央视新闻

　　“雪山之王”雪豹的行踪非常隐秘，然而，比雪豹更隐秘的是雪豹的化石记录。捷克、奥地利、俄罗斯，甚至中国周口店都曾声称发现过雪豹的化石，但最终都是误认。

　　较为可靠的化石记录仅有两条：一个是在阿尔泰山的山洞，另一个是巴基斯坦上西瓦利克山脉发现的下颌骨化石。随着一颗几乎完整的大猫头骨现世于西藏札达盆地，人们终于初步揭开了雪山之王的身世。这颗头骨形成于440 万年前，是迄今为止最早的具有一定雪豹特征的化石，但它比现存的雪豹体型小约 10%。科学家称其为布氏豹（Panthera blytheae），是与雪豹亲缘关系最近的化石种。

　　图片来源：J. Tseng 布氏豹（Panthera blytheae）的头骨

　　雪豹虽然名字带“豹”，但与它亲缘关系最近的现存大猫却是虎。老虎与雪豹究竟什么时候开始分道扬镳，并无定论。可以确定的是，它们的分化是大型猫科动物中最早的。最终，雪豹成了雪山之王，老虎成了丛林之王，而与雪豹关系最近的布氏豹，湮灭在历史的长河中。

　　图片来源：Mauricio Antón 布氏豹（Panthera blytheae）的复原图

　　2

　　别看我可爱，我浑身都是“武器”！

　　雪豹是大型猫科动物里体型较小的，成年后体重大多数为20-55千克，少部分的雄性能达到75千克以上。它们的四肢比例较短，身上的毛发浓密蓬松，它有一条很长很粗的尾巴。

　　图源：搜狐网 雪豹的形态

　　跟大多数猫科动物一样，雪豹也是独居生活的，只有在发情期，它们才会成对出现。白天雪豹主要躲在岩石下休息，到了早晨和晚上，它们就开始频繁活动了。

　　雪豹是高原物种，主要活动在海拔3000-5000米的地区，为了应对寒冷、缺氧的环境，并在陡峭山间生存和捕猎，雪豹进化出许多“秘密武器”：

　　自带“加湿器”

　　与其他大猫相比，雪豹的头骨宽而短，特别是眶后突部分拱起明显，鼻骨宽大。这使得雪豹的鼻腔更大，能给寒冷干燥的空气高效加温加湿。雪豹还长着大鼻孔，每次呼吸可以吸进更多的气体，因此能在稀薄的空气中获取更多的氧气。

　　“雪”盆大口

　　雪豹的犬齿横截面呈圆形，因此从各个方向都能对口中的猎物施力，很适应在悬崖峭壁间多样且不确定的攻击角度。另外，雪豹的嘴能张到超过 70°，方便咬住大型猎物粗壮的脖子。

　　图源：搜狐网 张开嘴的雪豹

　　抗寒防冻“厚外套”

　　密集的毛发豹属动物中，数雪豹的毛最密，平均每平方厘米皮肤上有 4000 根毛发。它的毛也最长，冬季腹毛的长度能达到 12 厘米。又厚又长的毛能在雪豹的皮肤附近形成空气层，有效隔绝外界的寒冷，防止热量散失。

　　图片来源：snowleopard.org 雪豹的毛

　　“雪地靴”

　　雪豹的脚掌宽大，指缝间也有厚厚的毛，就像穿了雪地靴，既能保暖，还能轻盈走过雪地而不会下陷太深。

　　3

　　一个小秘密，你们听了不许笑！

　　雪豹是豹属里唯一不会咆哮的物种，这主要取决于发声构造。简单来说，能够咆哮的猫科动物，其舌骨未完全骨化，延展性较高，能发出吼叫声；那么不能咆哮的猫科动物，舌骨则完全骨化，只能发出“咕噜”声。

　　图源：央视新闻

　　而雪豹的舌骨骨化程度比老虎高

　　但又没有小猫那么高

　　介于二者之间

　　所以雪豹既不能咆哮

　　也不能发出“咕噜”声

　　它的叫声

　　更像是喘粗气的样子

　　感兴趣的话

　　大家可以搜雪豹的叫声听一听

　　有惊喜哦~

　　4

　　属于我的纪念日

　　雪豹的分布范围仅限于中亚12国里面，即以青藏高原为中心的地带。在过去，雪豹因为皮毛是上好的原料，所以遭到人们的大量捕杀，导致生存状态一度濒危，好在经过多年的保护工作，它们已经成功地从“濒危”下降到“易危”。

　　目前雪豹的生存状态还不乐观，它的栖息地被严重破坏，尤其是在中亚的一些国家里面，受农牧业、采矿业的影响，加上对偷猎盗猎的打击力度以及气候等因素，雪豹威胁因素仍较为严重。

　　图源：新华社红外相机拍摄到的雪豹

　　2013年10月22—23日，为期两天的全球雪豹保护论坛在吉尔吉斯斯坦落下了帷幕。决定将每年的10月23日设为国际雪豹日，同时把2015年确定为国际雪豹年。另外，在此次论坛期间，代表们还通过了《2013-2020年雪豹及其栖息地保护全球规划》和《雪豹保护比什凯克宣言》。

　　雪豹主要的栖息地在我国，我国雪豹的数量占总量的60%以上，我国针对野生雪豹的保护，主要有三大措施：一是保护栖息地及规划野生动物保护区，二是打击偷猎盗猎及非法贸易，三是加强动物保护意识及法律宣传。

　　图源：生态环境部 雪豹“自拍”

　　作为国家一级重点保护动物

　　“奶凶”的雪山之王

　　值得更多人的了解和关心

　　需要全人类共同保护

　　资料来源：科普中国、京动世界、科普时报、新华社、央视新闻、生态环境部、国家地理中文网

　　整理：董小娴

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.